翻译：深海兰 审核：Frank
http://gistsupport.medshelf.org/Marina_explains_a_lay_persons_description/definition_of_the_difference_between_Exon_9_and_Exon_11_mutations_and_or_how_they_releate_to_treatment
提问：我想知道如何通俗地解释发生在外显子9和外显子11上的突变之间的区别，以及这种区别导致治疗方式选择之间的差异（我的突变是发生在外显子11上）。我相信有更多类型突变的存在，但是这两种突变形式是我最常看到的。KIT受体与此是如何联系起来的？
JULIE：
在你等待Marina的回复的时候，我可以先提供一些信息。
外显子11的突变（有许多不同的突变形式），是与GIST发生部位无关的最常见的突变。而外显子9的突变（几乎都是相同的突变形式：2个密码子的插入串联重复），三分之一的小肠间质瘤和为数不多的其他部位的间质瘤的发生是由该突变引起。
外显子9可以指导KIT蛋白胞外段部分的构建。该胞外段区域正是干细胞因子（即KIT配体）连接处。可能密码子的串联重复使得该连接功能过强，导致干细胞因子一直保持结合以致KIT蛋白处于持续激活状态。高剂量格列卫治疗针对因外显子9突变导致的间质瘤患者疗效较好。
外显子11突变对整个细胞膜上的KIT蛋白表达均有影响。因此，针对外显子11突变导致的间质瘤患者，高剂量格列卫治疗并不比400mg治疗剂量更有效。
是的，格列卫是大多数GIST病人的首选治疗药物，除了PDGFRA突变D842V型或者KIT突变D816V型，因为这种突变形式具有格列卫耐药性。
索坦是除格列卫以外唯一被特殊批准用于治疗GIST的药物，但也有其他被FDA批准的药物可以在药品核准标示外使用，包括索拉非尼和帕唑帕尼。
转向索坦治疗的病人中，外显子9突变的病人与发生了二次突变的外显子11突变病人相比，索坦治疗的起效速度明显快。外显子9突变的病人很少会出现二次突变。
索坦结合雷帕霉素治疗，对一部分病人有疗效。
祝好！Julie
Marina：
KIT（也被称为CD117），是位于细胞表面的一个很大的信号蛋白。KIT是一种“酪氨酸蛋白激酶”，因为它具有可以通过磷酸化修饰其他蛋白从而向细胞内传递生长信号的磷酸基团。
KIT像一个潜艇的潜望镜。KIT的第一个区域向上竖着通过细胞膜进入细胞外，探测细胞所处环境中的特殊生长因子。KIT的第二个部分和最小的部分穿过细胞膜（穿膜），像一个链条一样连接细胞内外。KIT的第三个部分突出在细胞内。KIT的胞内部分包含具有向细胞内发送生长相关的“磷酸化”信号的机制。KIT的这个胞内区域被称为“激酶结构域”。
想象一台电视机（“KIT的胞内区域”）连接到电缆（“KIT的穿膜部分”）上，就可以穿过房间的墙壁，到达外面的卫星盘（“KIT的胞外区域”），这样就可以接收到环境中的特殊信号了。电视机将卫星信号转换成节目，你就可以在屋子里面听到了。只有外界的生长信号被KIT的胞外区域（卫星盘）探测到，并通过KIT的穿膜链（同轴电缆）传递进去后，KIT的激酶结构域（电视机）才能在细胞内传播“磷酸化”生长信息。
KIT是一个很长的分子……像所有的蛋白质一样，它是由长链氨基酸组成，并经过折叠（像折纸一样），形成一个三维球形的KIT受体结构。外显子符号类似于高速公路沿线的英里标记。外显子的数字指示“在哪里”。我们可以想象将折叠的KIT受体拉伸展开成二维的状态。KIT分为21个外显子，可以将它想象成一条21英里长的高速公路。
大多数GIST患者的KIT受体有缺陷，它不断处于“开启”位置，甚至当细胞环境中连生长因子都没有的情况下也在不停向细胞内发送“磷酸化”生长信号。想想一下，屋里的电视机在大声地不停地播放新闻，而你却不能关掉它，因为它的开关坏了。再来想象一下甚至都没有卫星信号被接收，电视机也依然持续大声发出白噪音，而你却没法阻止这刺耳的白噪音。电视机的开关坏了。
KIT群体的突变只集中在几个特定的区域（或外显子）。这些区域在KIT传播“磷酸化”生长信号的“关”和“开”功能中发挥重要的分子机制作用。相比KIT作用的“关闭”功能而言，KIT的区域（或外显子）对KIT的“开启”功能没有那么重要，因为这不会引起失控的KIT信号。因此，这些不会成为GIST患者体内的突变。一些甚至可以沉默掉KIT的传播生长信息功能的突变，其结局是细胞可能会死亡。导致GIST发生的突变只会发生在KIT分子的特殊位点，这些位点无一例外都在KIT功能的“关闭”和“开启”中发挥着重要的作用。
外显子11是KIT蛋白胞内激酶结构域中的一个环状结构。想象一下，墙上有一个可以上下扳动的大操纵杆，控制电流流向Franenstein的怪兽（编者注：毁灭创造者自己之物，作法自毙的人）。一个完整的外显子11是一个控制着KIT“关闭”状态的重要的操纵杆。大多数的GIST患者的外显子11都有突变的存在。外显子11有许多类型的突变方式都会导致GIST的发生，就如同有许多方式可以打破某件物品使其没法正常发挥功能（想象一下所有你的车可能被破坏的方式）。KIT的外显子11的突变在于其失去了“抑制能力”，或者说失去了“关闭功能”，其结果是KIT被持续激活。
外显子9位于KIT胞外域部分（相当于卫星盘位置）。因外显子9突变导致的GIST疾病，通常都由于同一个特殊突变。为什么只有这一个？因为这个非常特殊的位点位于KIT的胞外域，而该位点是用于连接另一个KIT分子的锚定点，从而形成一个二聚体。这就像一个“尼龙搭扣”，将一个KIT分子粘到另一个上。该二聚体形成是KIT被生长信号激活过程的第一步。我们可以推断外显子9的这个特定突变，会导致“尼龙搭扣”粘性太强了，因此两个KIT分子太容易连在一起，也更容易被激活。注意，这可以被认为是“新能力的获得”或“ON开关能力的获得”。虽然有许多种方式可以破坏一辆车（如外显子11的突变），但是只有少数或者某种特殊的改变才能使一辆车动力功能更强（如外显子9的突变）。这就是为什么只有一种外显子9的突变形式会导致GIST。
外显子11的突变对格列卫最为敏感。原因在于格列卫可以更好地结合到具有外显子11环病变的KIT受体上，从而将其恢复成具有正常外显子11的“野生型”KIT蛋白。但是，外显子11病变的GIST患者如果不进行治疗，病情进展更快。格列卫对外显子9突变型效果并不是很好，因为外显子9突变导致的KIT二聚体的构型导致与格列卫不易匹配。
KIT 外显子11突变和外显子9突变导致的GIST患者对格列卫的耐药方式是不一样的。通常，KIT外显子11突变的GIST患者的KIT有二次甚至三次突变的发生，从而使KIT受体的构型发生改变导致格列卫无法再连接到结合位点上。想象一下锁和钥匙的关系。KIT外显子9突变的GIST患者与此不同，一般不会发生再生突变，因为本来格列卫与其突变位点的结合就不是很符合。可能有其他的机制也同时在发挥作用，比如KIT蛋白的过表达也会抑制格列卫的功效。KIT外显子9突变的GIST用索坦的疗效更好，与格列卫相比，索坦与KIT蛋白的结合会更强。
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