翻译：Yuyang 审核：Frank
英文原文：http://www.gistsupport.org/about-gist/gist-in-neurofibromatosis-1.php
1型神经纤维瘤病基因（NF1）为编码neurofibromin蛋白的抑癌基因，该基因为ras调节蛋白家族中的一员。 NF1基因失活发生于大约三千分之一的新生儿，因而是比较常见的情形。NF1失活可以是家族性的，并表现常染色体显性遗传的特征。然而大约一半的病例为散发而非家族性的。NF1患者的症状包括色素异常（如“牛奶咖啡样斑”， 即浅褐色胎记）， 一些癌症的高发倾向，以及多发性神经纤维瘤（良性的神经鞘肿瘤）。大约百分之十的患者会发展成恶性周围神经鞘肿瘤。
NF1患者比一般人群更容易罹患胃肠道间质瘤。其发病率约为5%－25％（一些估算得出较高的发病率，是由于某些肿瘤并不表现症状而仅由尸检确认）。NF1患者中，表现症状的胃肠道间质瘤往往比散发病例更早确诊：在成年人中通常先于五十岁发病。NF1患者往往表现多发性的胃肠道间质瘤，并且肿瘤更多出现在小肠而不是胃。（在散发病例中，发生于胃的胃肠道间质瘤占多数）。 Tsukuda等于2007年报道利用腹腔镜切除一位NF1患者小肠处的胃肠道间质瘤。
基因突变的研究发现
NF1患者所患的胃肠道间质瘤通常不携带c-kit或血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）基因突变。或者说，此类患者携带“正常”或“野生型”KIT 与PDGFRA基因。然而文献报道中的例外包括：
- Yantiss等于2004年报道一例携带外显子11突变；
- Cheng也于2004年报道一例突变；
- Takazawa等于2005年报道，在九位参与研究的NF1 患者的三位中，至少有一处肿瘤同时携带KIT与PDGFRA突变基因。同一位患者的不同肿瘤携带不同突变基因，同一位患者也可以同时罹患携带突变的胃肠道间质瘤与野生型的肿瘤。
- Mussi等于2008年发现，在28位参与研究的NF1患者中，有三位于原发肿瘤同时携带c-kit 外显子9与11突变，一位携带PDGFRA突变。此外，一位原发肿瘤c-kit野生型患者在接受伊马替尼（格列卫）治疗之后出现外显子17突变。研究者推测，在小部分罹患胃肠道间质瘤的NF1 患者中发现的突变并不是疾病的成因。
病理学与预后的研究发现
NF1 患者中的胃肠道间质瘤通常为多发性，且好发于小肠，尽管个别病例中肿瘤发生于胃。胃肠道间质瘤之间的Cajal细胞增生区域可能为癌前病变。如其他胃肠道间质瘤一样，NF1 患者中的胃肠道间质瘤对于KIT蛋白（CD117）染色呈现阳性。相比于散发的胃肠道间质瘤，NF1胃肠道间质瘤更倾向于显现S-100反应性（一种神经组织分化标志），肿瘤中夹杂的肠肌间神经以及Skeinoid纤维。Yamamoto等于2008年报告发现，五位参与研究的患者肿瘤中，蛋白激酶C-theta全部呈阳性染色。
虽然NF1胃肠道间质瘤病例可能处于任何风险分类，其往往表现较低的细胞增值指标（例如有丝分裂计数或Ki-67指数）。NF1 胃肠道间质瘤很少发生血行转移。Andersson等于2005年报道对9位NF1 胃肠道间质瘤患者的术后随访，其中无一例因胃肠道间质瘤死亡，其中六人于术后32年仍然生存。Miettinen等于2006年描述对35位NF1 胃肠道间质瘤患者的随访，其中5人因肿瘤转移死亡。Mussi等于2008年报道对28位NF1 胃肠道间质瘤患者的随访，其中7人（25%）出现血行转移。在上述两项随访的患者中，出现多发性肿瘤的患者无一人发生转移。
NF1 胃肠道间质瘤中激活的信号通路
由于此类胃肠道间质瘤一般不表现KIT与PDGFRA突变，它们似乎是由其他未知的机理所引发。肿瘤中发现的KIT与PDGFRA突变可能是肿瘤发展中相对较晚的事件，而非必须事件。NF1患者中胃肠道间质瘤的致病因素尚未阐明。Andersson等于2005年讨论了NF1缺失引发ras与MAPK通路持续激活的可能性。Maertens等的研究表明NF1缺失足以过度激活MAPK通路。相比散发病例，此信号通路在NF1胃肠道间质瘤中可能具有更重要的意义。
Yamamoto等于2008年报道发现92%的NF1胃肠道间质瘤患者以及前期Cajal细胞增生患者表现MAPK p44/42通路的激活。14号与22好染色体杂合性丢失是普遍的情形：（14号染色体87%，22号染色体42%）。这些染色体区段上某些抑癌基因的缺失很可能促进了胃肠道间质瘤生长，然而这些基因至今仍未被发现。
Stewart等于2007年报告发现两位NF1胃肠道间质瘤患者携带NF1纯合突变基因。野生型NF1基因于有丝分裂重组中丢失。他们猜想有丝分裂中杂合性丢失为胃肠道间质瘤提供了一种致病机理。在神经纤维瘤的发生中存在相似的致病机理。
Maertens等于2006年发现KIT于NF1胃肠道间质瘤中的激活依赖干细胞因子。这与散发的胃肠道间质瘤中观察到的KIT持续激活不同。在测试伊马替尼对于NF1胃肠道间质瘤细胞的作用时，Maertens 等发现伊马替尼无法抑制MAPK信号通路，提示MAPK通路的激活不依赖KIT或PDGFRA.
在NF 1中激活的其他信号通路包括腺苷酸环化酶－cAMP，哺乳动物拉帕霉素靶蛋白（mTOR）以及蛋白激酶C。详细信息参加Lee与Stephenson于2007年发表的综述。http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=PureSearch&db=pubmed&term=17351482%5BUID%5D
至今仍无报道mTOR或MAPK抑制剂在NF 1胃肠道间质瘤患者或细胞中的应用。Johannssen于2008年报道发现拉帕霉素（一种mTOR抑制剂）可以抑制从NF1中获得的MPNST细胞系生长，但并不引发细胞死亡。在NF1中应用MAPK或mTOR的基本原理已经被阐明。
NF 1胃肠道间质瘤对伊马替尼（格列卫）于舒尼替尼（索坦）的反应
NF 1胃肠道间质瘤对于酪氨酸激酶抑制剂的反应仅有少量文献报道，包括：
- Lee等于2006年报道一例伊马替尼治疗有效的NF 1胃肠道间质瘤；
- Kalender等于2007年报道一位患者起初使用伊马替尼治疗有效， 随后肿瘤出现耐药性并发生进展。然而在前四个疗程的舒尼替尼治疗中，肝脏与大网膜中的转移灶体积缩小。该文献并未报道长期随访结果。
- Mussi等于2008年报道了八位NF 1胃肠道间质瘤患者对伊马替尼治疗的反应。四位术后接受伊马替尼辅助治疗的患者未有复发。另外四位已出现转移的患者接受了伊马替尼治疗，当中三位患者显示对伊马替尼原发性耐药（肿瘤出现快速进展），另一位患者病情暂时得以稳定。
附加资源
如您希望获得一份关于NF1患者中胃肠道间质瘤的精彩幻灯片，您可以在此下载Mussi等于2007年CTOS项目所展示的 ppt文件。http://www.ctos.org/meeting/2007/presentations/862.ppt
原文由GIST国际支持授权，翻译质量与GIST国际支持无关，由翻译者负责。