翻译：JANE 审核：Frank
英文原文：http://www.gistsupport.org/treatments-for-gist/gleevec/imatinib-gleevec-basics.php
胃肠间质瘤的国际支持-伊马替尼（格列卫）基础知识
伊马替尼（格列卫）基础知识
伊马替尼（格列卫，在美国和其他地方）是相对无毒的，耐受性良好的针对胃肠间质瘤的疗法。此页面回答了有关格列卫的常见问题，如下（点击问题跳至该节）(暂时未实现，请稍等翻译)。
伊马替尼的作用机制是什么？
伊马替尼的副作用有哪些？
伊马替尼会发生什么样的药物相互作用？
我应该如何使用我的伊马替尼？
我可以术前使用伊马替尼来缩小我的胃肠间质瘤吗？
妊娠和伊马替尼有哪些相关？
我在哪里可以看到关于伊马替尼有效性的详细信息？
诺华有哪些材料关于伊马替尼是有用的？
伊马替尼（格列卫）是否有相关的财政援助？
伊马替尼作用机制是什么？
对于胃肠间质瘤，伊马替尼（格列卫）的效果是停止细胞表面抗原CD117（KIT蛋白）和血小板源性生长因子受体α多肽（PDGFRA）酪氨酸激酶导致的细胞增殖的作用。这些生长因子受体是引发细胞增殖（通过细胞分裂进行繁殖）信号传导途径。胃肠间质瘤细胞分裂会伴随肿瘤的增大。此信号通常发生在KIT或PDGFRA受体被配体分子触发时。KIT的配体是干细胞因子，PDGFRA配体是血小板源性生长因子（PDGF）。然而，当受体基因发生突变后，该蛋白就会出现构成的异常，它们就会在没有配体的刺激（组成性激活）下产生活化信号。这种不正常的生长信号会导致胃肠道间质瘤的进一步发展和增大。您可以参考我们的网站关于KIT和PDGFRA的突变分析页面，有更为详细的讨论。伊马替尼的治疗机制为，合并非活化受体的细胞内活化位点，其结合被三磷酸腺苷而阻断，最终阻止生长信号的释放。
你可以阅读的由乔纳森·特伦特博士关于伊马替尼对GIST细胞的作用的讨论，在我们网站专业的提问部分。
伊马替尼的副作用有哪些？
比较不同的试验之间的伊马替尼（格列卫）的副作用是比较困难的，因为研究人员报道的数据采用了不同的方法。从EORTC/ ISG/ AGITG III期试验（VERWEIJ等人，2004）的结果示于下表。受试者显示出较少的严重副作用的百分比（等级1和2）与更严重的副作用被分配给每天服用与每天800毫克的伊马替尼400mg的伊马替尼的组单独示出（4级3和）。
两组受试者一组每天服用400mg，另一种每天服用800mg的伊马替尼，结果显示第一组的严重副作用较小（1级和2级），第二组的严重副作用较大（3级和4级）。
|<td colspan="2">400 mg</td><td colspan="2">800 mg</td> ||1-2级|3-4级|1-2级|3-4级 |副作用|67%|32%|49%|50% ||||| |贫血|82%|7%|81%|17% |白细胞减少/中性粒细胞减少|40%|3%|46%|3% |粒细胞减少|34%|7%|36%|7% |血小板减少|4%|1%|5%|1% ||||| |浮肿|69%|3%|78%|9% |疲劳|62%|6%|68%|11% |发热|47%|4%|48%|7% |肌痛|46%|3%|57%|3% |厌食症|46%|2%|51%|5% |腹泻|24%|2%|41%|5% |感染|24%|3%|35%|3% |皮疹|24%|2%|39%|2% |咳嗽|24%|0%|27%|1% |头痛|14%|3%|16%|5% |恶心|15%|1%|22%|1% |关节痛|16%|0%|13%|1% |呕吐|15%|1%|17%|1% |出血|13%|1%|15%|3% |肾/泌尿生殖系统|13%|0%|15%|1% |呼吸困难|13%|0%|14%|0% |胸膜痛|11%|1%|16%|1% |头晕|8%|3%|13%|4% |便秘|11%|0%|13%|0% |瘙痒|8%|3%|14%|8%
1-2级的副作用（较轻）比3-4级的问题更为普遍。在本研究中最常出现的副作用包括贫血，水肿，疲劳，发热，肌痛（肌肉疼痛/痉挛），厌食，腹泻，感染和皮疹。800毫克的剂量的副作用发生率比400毫克的剂量更高。美国S0033 III期临床试验尚未报道比较详细的副作用资料。
其他有意义的关于副作用研究有早期美国-芬兰II期研究（Demetri等人，2002）以及正在进行的Z9000试验（DeMatteo等人，2005年美国临床肿瘤学会）。研究的数据比较如下所示。 |<td colspan="2">美国-芬兰II期研究</td><td colspan="2">Z9000试验</td>
||1-2级|3-4级|1-2级|3-4级 |任何不好的反应|77%|21%|NR|NR ||||| |浮肿|73%|1%|55%|0% |恶心，呕吐|63%|2%|43%|1% |腹泻|43%|2%|41%|2% |肌痛|39%|0%|15%|0% |疲劳|35%|0%|46%|1% |皮炎，皮疹，瘙痒|32%|3%|45%|3% |头痛|26%|0%|20%|1% |腹痛|25%|1%|NR|NR |胀气|22%|0%|NR|NR |出血|7%|5%|NR|NR |消化不良|11%|0%|15%|0% |流泪增多|10%|0%|NR|NR |贫血|7%|2%|25%|0% |稀便|8%|0%|NR|NR |味觉障碍|8%|0%|NR|NR |中性粒细胞减少，白细胞减少|5%|6%|19%|3% |腹胀|5%|0%|NR|NR |肝功能相关检查升高|3%|3%|10%|3% |关节痛|4%|0%|NR|NR |感觉异常|4%|0%|NR|NR |食管反流|4%|0%|NR|NR |疼痛（四肢）|3%|0%|NR|NR |视野模糊|3%|0%|NR|NR |光敏|3%|0%|NR|NR |||<td colspan="2"> NR = 未报道</td>
所有有意义的伊马替尼试验中被证实高剂量会增加副作用的发生。大多数副作用出现伊马替尼治疗的头几个月内。目前普遍认为副作用可随时间而减少。
肝酶升高
有些患者对伊马替尼的反应（格列卫）为肝酶升高。这可以在你的肿瘤科医生为你做的常规的抽血化验中被检测到。及时降低剂量可能会解决这个问题。您的肿瘤科医生也可能会开短期的皮质类固醇药物（如泼尼松龙）来降低肝脏损伤。至少有一个报告（Ikuta等，2005）和支持GIST的国际邮件列表的传闻称口服类固醇药物强的松龙可有效降低肝酶升高。
皮肤较薄，瘀伤
GSI邮件列表上患者的讨论中有一个常见的问题：皮肤变薄，易擦伤和皮肤撕裂–在试验中没有被提及，也许是因为这种现象只发生在经过较长的治疗时间后。
骨代谢：
最近引起注意的一个潜在的副作用是骨代谢的变化。这是Berman等人（2006）的论文当前研究的主题。作者之一罗伯特·希博士，写了关于GSI的问答；可以通过我们的专业问答页面查看相应内容。Maki医生建议服用伊马替尼的患者定期监测相关指标变化。
心脏功能：
另一种罕见的，但存在潜在严重的副作用的是：累及心脏的左心室而导致的心功能的降低的心毒性。通过Kerkela等人（2006年）新的研究表明有一小部分服用伊马替尼的患者可存在心脏功能降低。本文的通讯作者Thomas Force博士，在2006年7月28日全国公共广播电台讨论了这种现象出现的可能性，您可以通过NPR 网站进行收听。Force博士还与GSI通过电话。他说，他的研究小组计划与其他几个机构合作，收集基础和治疗后的数据，以确定有多少比例的患者可能受影响。他们预计，这一比例将很小。标准药物治疗如ACE抑制剂可能是有用的。Force博士希望肿瘤科医生能意识到这种副作用发生的可能性，并且定期检测采用伊马替尼治疗的患者的相关指标，可以使那些副作用得以治愈。您可以在EurekAlert网站查看相关摘要。您可能还希望阅读Medscape新闻故事摘要“伊马替尼的心脏毒性是一个惊喜”引用自有伊马替尼（格列卫）治疗经验的其它的肿瘤科医生，他们指出的伊马替尼（格列卫）药效相对于心脏问题利大于弊。 [访问向Medscape是免费的，但需要一个简单的注册]您可以从诺华关于美国FDA的一篇论文中了解关于心脏毒性可能性。 2007年初VERWEIJ等人发表的论文中分析了一个大型试验数据关于伊马替尼引发的潜在的心脏问题；它们“不能确定过量的心脏事件”，并认为如果有心脏相关的影响也是罕见的。
抑郁
Dana-Farber（丹娜法伯癌症研究院）的一名医生发表在临床肿瘤学杂志上的一篇论文指出：7位患者抑郁症的出现与服用格列卫或者达沙替尼有显著的相关性。免费的参考文献如下：Quek等人（2009）发表的Small Molecule Tyrosine Kinase Inhibitor and Depression(小分子酪氨酸激酶抑制剂和抑郁的关系)。报道中7位GIST患者中有5位服用伊马替尼后出现抑郁症;1位患者服用达沙替尼后出现抑郁症，还有1位患有不同肉瘤的患者在服用达沙替尼后出现抑郁症。作者认为，抑郁症的出现是由药物引起的，因为当药物在剂量被降低或改为不同的药物后患者的症状明显缓解。如果你想知道在Dana-Farber有多少病人服用这些药物，这类受影响的患者比例很小，但要知道这项副作用的出现也是需要引起重视的。
副作用的应对措施：
很少有医学论文发表关于副作用的应对方法，但有两篇相关的论文分别由Guilhot（2004年）和Griffin, St. Amand, and Demetri（2005年）发表。您的医生也可以在http://www.gleevec.com/网站上访问关于伊马替尼副作用的相关案例和可能的解决方案。如果你加入了GIST国际支持，你可以搜索关于其他患者是怎样应对副作用的相关信息。也另请参阅我们网站的对于新GIST患者关于应对副作用的页面。
想要减少或消除格列卫引发的肌肉痉挛需要补充钙和镁。有些病人喝奎宁水以获得小剂量奎宁，使用奎宁药片作为治疗肌肉痉挛的处方药，这一点FDA并未通过。在一个报告中，睡前10毫克的利眠宁（可镇静，抗焦虑，使肌肉松弛），对一位患者有效（Medeiros and Lipton，2006年）
新的接受伊马替尼治疗的患者要进行血液检查（治疗早期更频繁），以发现任何肝功能和血常规异常。
尽管有副作用，但患者一般还要继续伊马替尼的治疗，他们的医生决定在必要时，是否需要临时降低剂量。
伊马替尼会发生怎样的药物相互作用？
伊马替尼（格列卫）主要经由肝酶CYP3A4代谢。因此，那些通过同样的酶代谢途径的药物可与伊马替尼发生相互作用，其他的药物或其他物质可增加（减少）或诱导（抑制）在体内这种酶的含量。关于伊马替尼与药物的相互作用，请在网站http://www.gleevec.com/和查看相关的处方信息。已经服用其他药物的患者可以咨询他们的药剂师，确认是否存在任何可能的药物相互作用。
CYP3A4抑制剂会增加该药的血药浓度，从而有效地增加药物在体内的剂量，同时也会加剧副作用的发生。这些抑制剂主要包括：柚子或者柚子汁，克拉霉素，红霉素，伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑和阿瑞吡坦。
CYP3A4的诱导剂会降低格列卫的血药浓度，从而有效地减少剂量，并可能降低药效。这些诱导剂主要包括：圣约翰草（贯叶连翘），卡马西平，地塞米松，苯巴比妥，苯妥英钠，利福布丁，利福平。
伊马替尼本身，通过与CYP3A4竞争结合（使CYP3A4持续消耗），可能会使同样需要此酶代谢的药物的血药浓度增加 [参见O'Brien等（2003）和Jennissen（2006年）]。这一类药物包括环孢素，二氢吡啶类钙通道阻滞剂，依来曲普坦，哌迷清，辛伐他汀和类似羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，triazolobenzodiazepines，和华法林
常见的止痛药对乙酰氨基酚（泰诺）不应与伊马替尼同时使用用来避免肝脏的损伤。出于同样的原因，也应当尽量避免酒精的摄入。如果想查看更多伊马替尼和舒尼替尼与更多不同药物的相互作用的免费医学论文，请参阅以下内容（点击标题链接到免费的论文获取页面）：Haouala A, Widmer N, Duchosal MA, Montemurro M, Buclin T, Decosterd LA.
Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib. Blood. 2011 Feb 24;117(8):e75-87. PubMed PMID: 20810928.
我应该如何服用我的伊马替尼？
诺华的处方信息建议伊马替尼与食物和大量的水同时服用。由于半衰期约为18小时，当剂量高达600毫克时一日一次的服用可以保证一天的剂量，但诺华建议拆分较高剂量。许多患者倾向于低剂量多次服用，因为这可能最大限度地减少副作用的发生，并且诺华给出的建议中认为每日分次的剂量给药是可以接受的，相关页面见Novartis Answers ABout Gleevec。
GSI的邮件列表的存档中，其中包括许多患者使用伊马替尼时如何将产生的问题降到最低的相关对策，这些对策中一部分被列入副作用的应对中，一部分列入了我们的GIST支持的Wiki。总结来说，每个人都应该找到他/她喜欢的方式：不管用什么方法只要你可以保证每日的摄入剂量。
我可以术前使用伊马替尼来缩小我的胃肠间质瘤吗？
在手术部分的相关讨论中，对于较大的肿瘤和初期手术不能治疗的肿瘤，伊马替尼（格列卫）作为GIST术前的辅助治疗是一个很好的策略。目前至少有一个临床试验（RTOG S0132）正在研究这种方法成功的可能性。
我是否应该在术后服用伊马替尼，以防止复发或转移？
大量的临床试验正在进行，以评估这个问题。因此，答案尚不得而知。这些试验包括AACOSOG Z9000, ACOSOG Z9001, SSG VIII, NCT00171977, and EORTC 62024.当这些研究的结果开始显现，患者和医生将有更好的想法，关于伊马替尼能否在规定的期间（例如1年或2年）辅助预防中危或高危的患者复发或转移。对于目前已知的信息总结，请查看到我们的网页Post-Surgery Preventive Imatinib (Adjuvant Gleevec).（伊马替尼的术后预防作用（格列卫辅助））
妊娠和伊马替尼有哪些相关？
无论是男方或者女方在服用伊马替尼时以及停药后的三个月内，患者及其伴侣都应使用避孕措施。有关患者服用格列卫后妊娠发展的悉心，请参见妊娠和格列卫。
我在哪里可以看到关于伊马替尼有效性的详细信息？
你可以从美国临床肿瘤学会的网站广播中收听，也可以从其他医疗会议中查看主讲人的幻灯片，关于目前使用伊马替尼（格列卫）治疗GIST的研究的讨论。绝大部分有用的说明在我们的网页网络播放和幻灯片演示上可以查看。您也可以在本页面中链接到相关的医学论文和更早的详细报告。
诺华有哪些材料关于伊马替尼是有用的？
许多材料都可以在网站上www.gleevec.com获取；
另有一本手册可下载：TARGETING KIT+ GIST: YOUR GUIDE TO THERAPY WITH GLIVEC（基于KIT+的GIST：格列卫的治疗指导）
伊马替尼（格列卫）是否有相关的财政援助？
**马克斯基金会**
马克斯基金会（TMF）是一家总部设在美国的非营利的癌症机构与，收到国际的关注。 TMF致力于在全球范围内，帮助那些资源有限的血液相关癌症和其他罕见癌症患者，接受治疗并提供关怀和支持。
格列卫国际患者援助项目（GIPAP）是诺华制药公司的一个项目。马克斯基金会是GIPAP的管理合伙人。作为我们为患者服务的一部分，那些被TMF筛选，批准和通过的患者可获得GIPAP捐赠的药物格列卫，同时也可以获得以下权益：
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文章来源于GIST国际支持。翻译质量由翻译者负责，与GIST国际支持无关。