翻译：想破大脑袋 审核：Frank
英文原文：http://gistsupport.medshelf.org/Dr.Hohenberger%27s_essay_on_ACOSOG_Z9001-_Adjuvant_Gleevec
2008年9月28日， Marina：
我发现现在可以在Medscape网站上找到霍恩伯格博士关于ACOSOG Z9001辅助格列卫试验的论文。他提出了一些悬而未决的问题和有趣的思考。还有，大多数高危患者也非常重视疾病的延迟复发，即使这种治疗不是治愈性的。并且宁愿服用格列卫辅助治疗，也不愿采取等待和观望的态度。“这项研究的结论是，接受过至少3厘米的胃肠道间质瘤（GIST）完全切除术的患者应接受伊马替尼辅助治疗1年。然而，许多肿瘤学家仍然对于这些尚未公开的数据态度矛盾。”
“伊马替尼的终身治疗似乎是一个可行的选择。甚至可以认为，一旦癌症发生转移，一年的治疗只是起了选择除了对随后伊马替尼治疗不太敏感的细胞群的作用。在治疗过程中续发性突变（secondary mutations）的发展已被证明，并且经过1年辅助伊马替尼治疗后遭遇癌症复发病人的结果将具有重大意义。”
“在肿瘤学中辅助治疗最重要的目的是延长患者的生存期。从这个角度来看，Z9001研究是一个自我实现的预言。具有高转移扩散风险的患者接受了更加高效药物的治疗。显然，人们期望这样的治疗与安慰剂相比可以改善复发率。这个优势是否能够在实际上转化为改进的长期生存期还尚未得到证实。”
“最终，随着二线或者三线治疗的可用，生存期可能不被初始的辅助治疗所影响。从治疗的毒性和成本方面，没有使用伊马替尼的生存期可能会是一个有趣的终点。”
”我们现在知道，肿瘤的位置可能比它的尺寸在临床上更重要;：与较小的小肠胃肠间质瘤相比，较大的胃部胃肠间质瘤具有更好的生物学行为。分子病理学数据表明，在KIT原癌基因发生的某些特定突变，如外显子9的突变，遗传密码子557/558的缺失或者KIT野生型状态，使病人处于更高的肿瘤转移风险。并且这种肿瘤与其他的子实体相比，对伊马替尼治疗显示出较差的表现或者没有效果。”
”就发展机制的阐明，分子特征，各种各样药物的发展，并由变异数据理解失败治疗等方面而言，胃肠道间质瘤是最被清楚研究的实体恶性肿瘤中的一种。因此，仅仅根据一个粗糙的测量，诸如单独的肿瘤大小，就去确定一个患者是否应该接受分子靶向的辅助治疗是难以被接受的。”
原论文译文：
http://www.medscape.com/viewarticle/573594
彼得霍恩伯格
Nat Clin Pract Oncol. 2008;5(5):240-241. ©2008 Nature Publishing Group Posted 05/20/2008
胃肠道间质瘤（GISTs）是一种发生在消化道肌肉层的罕见肿瘤实体。这些肿瘤通常会转移至肝脏和腹膜部，并且全身化疗或者放疗无法控制肿瘤生长。在超过80％的胃肠道间质瘤中KIT基因发生突变。伊马替尼是一组包括抑制KIT和BCR-ABL基因的酪氨酸激酶的小分子抑制剂，能有效地抑制肿瘤扩散。在几日内的治疗中，可以实现肿瘤控制。并且在B2222的研究中，与之前的伊马替尼治疗的19个月相比，肿瘤转移患者的中位生存期是57个月。因此，被认为具有肿瘤扩散发展风险的患者的辅助治疗中使用的药物被进行研究。
胃肠道间质瘤没有被建立肿瘤分期的TNM（tumor node metastasis）系统。以对肿瘤的大小和每50个高倍视野的核分裂数的组合为基础，定义了四类恶性肿瘤的风险：非常低危险，低危险，中度危险以及高度危险。
第一个辅助研究的数据发布在2006年的ASCO (American Society of Clinical Oncology美国临床肿瘤学会）年会上。美国外科肿瘤学会Z9001实验开展708例患者接受安慰剂或伊马替尼1年治疗的随机对照试验。在随机分组前，所有患者均完成至少3厘米大小的胃肠道间质瘤的完整切除。无复发生存期是主要的研究终点，并且在中期分析中达到了这个标准。由于观察到使用伊马替尼复发率的显著性差异（3％与17％），该研究在独立数据监督委员会的建议下中止。（在平均随访的十三个月中，治疗组的325例患者中有21例出现了肿瘤转移，而安慰剂组则出现了62例（n = 319安慰剂组的样本数为319）。这项研究的结论是，接受了至少3厘米GIST完全切除的患者应接受辅助伊马替尼治疗1年。然而，许多肿瘤学家仍然对这些尚未公布的数据意见不同。
该Z9001研究和它的结论引起批评的几个原因。[4] 为了评估GISTS的恶性生物学行为，结合了肿瘤大小和核分裂率。因此，只有当它们显示出高的核分裂计数时，小于5厘米的肿瘤才被认为是中度危险或者高度危险的恶性生物学行为。因为对这样做是否会生成重复数据问题的担忧，该Z9001研究并没有使用肿瘤的核分裂计数作为进入标准。于是相当大比例的患者归于低风险组，并且将过度治疗。亚组分析表明，在具有3和6厘米之间大小肿瘤的患者中，辅助治疗没有获得统计学显著的受益。
治疗的持续时间是另一个重要因素。正如法国BFR14 Ⅲ期临床研究中所表明的那样，如果他们的伊马替尼治疗中止，GIST转移的患者普遍经历复发。在法国BFR14试验中，再引入的药物对一些患者没有效用，并且在经过3年伊马替尼中断完成肿瘤控制的患者中发现类似的结果。接受残余肿瘤完整切除手术患者的停药导致肿瘤复发。不像常规化疗，酪氨酸激酶抑制剂可以防止扩散，并引起肿瘤细胞随后的细胞凋亡。因此，伊马替尼的终身治疗似乎是一个可行的选择。甚至可以认为，一旦发生转移，1年治疗的效果是选择了对随后的伊马替尼治疗不太敏感的细胞群。在治疗过程中续发性突变的发展已经被证明，并且接受1年辅助伊马替尼治疗后遭遇复发患者的结果将具有重大的研究价值。
欧洲的SSGXVIII-AIO研究正在调查辅助治疗持续时间的问题。该试验初步评估已切除高风险肿瘤的患者，和那些已接受原发肿瘤和肿瘤转移完全切除术具有单发转移的患者。此后，研究人群已被改变，并使之适用于现有知识的基础。将高危肿瘤或者肿瘤破裂的患者按照1年和3年伊马替尼辅助治疗进行随机分组。无复发生存期是在这项试验的主要终点，达到目标时累计共有345例患者。如果这证实了3年辅助治疗与1年相比改善了无复发生存期，那一点也不奇怪。
在肿瘤学中辅助治疗最重要的目的是延长患者的生存期。从这个角度来看，Z9001研究是一个自我实现的预言。具有高转移扩散风险的患者接受了更加高效药物的治疗。显然，人们期望这样的治疗与安慰剂相比可以改善复发率。这个优势是否能够在实际上转化为改进的长期生存期还尚未得到证实。EORTC 62024研究将解决这一问题。在这项研究中，使用生存期作为主要终点，将患有中度风险或者高风险肿瘤的患者随机分组为2年的伊马替尼治疗和无治疗。该研究累计的目标人群共有750例患者。研究结果最快要等到2010年才能获得，将说明在任何有效姑息性治疗存在的情况下，证明辅助治疗在延长生存期方面价值的问题。患者将被密切随访，因此，相比于B2222研究中患者只能在后一个阶段接受治疗，该研究对复发性疾病的治疗将开始于最小的肿瘤负荷。最终，随着二线或者三线治疗的可用，生存期可能不被初始辅助治疗所影响。从治疗的毒性和成本方面，没有使用伊马替尼的生存期可能会是一个有趣的终点。
Z9001的研究概念于2002年完成，在那个时候关于GIST的生物学特征还没有多少数据可用。我们现在知道，肿瘤的位置可能比它的尺寸在临床上更重要; 与较小的小肠GISTs相比，较大的胃部GISTs具有更好的生物学行为。分子病理学数据表明，在KIT原癌基因发生的某些特定突变，如外显子9的突变，遗传密码子557/558或者KIT野生型状态的删除，使病人处于更高的肿瘤转移风险。并且这种肿瘤与其他的子实体相比，对伊马替尼治疗显示出较差的表现或者没有响应。考虑到GIST的罕见性，一个集中的病理学评估在开始大量且昂贵的治疗前是可行的。最终，就发展机制的阐明，分子特征，充足的药物的发展，并由变异数据理解失败治疗等方面而言，胃肠道间质瘤是最被清楚研究的实体恶性肿瘤中的一种。因此，仅仅根据一个粗糙的测量，诸如单独的肿瘤大小，就去确定一个患者是否应该接受分子靶向的辅助治疗是难以被接受的。
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