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翻译：Frank
在差不多20年前，Marina Symcox被诊断患有转移性胃肠道平滑肌肉瘤。当年她38岁，是一个2岁女儿和一对分别6岁和8岁的儿子的妈妈。当时她的医生不能完全准确地确定她的肉瘤属于哪一种——世界上有超过70种肉瘤，只有少部分类型被人类完全知晓。很遗憾，传统的化疗和多次手术都无法阻止她的疾病进展。
3年后，Symcox在医院住院了。每当看到孩子们在附近的运动场玩耍，而想到也许她活不到看到她最小的孩子上幼儿园的时候，她就感到非常的痛苦，只能日日拿枕头盖着头。
Symcox从另外一个在宾夕法尼亚州的病友的妻子那里得知一种新的药物也许对于像她这样的疾病能起作用。她那在俄克拉荷马州的塔尔萨大学做化学教授的丈夫就开始琢磨，虽然她的妻子现在如此病重，但她是否有机会得到加入试验组的资格呢。碰巧她的肿瘤类型是一种名为cKIT细胞受体的突变，而那刚好是研究的重点。
Symcox和她的丈夫前往波特兰州的俄勒冈健康与科技大学。当时她身高5尺1，但体重只有95磅。
“当时我是从俄克拉荷马州被运送到波特兰州的，”Symcox记得。“我的肿瘤太大了，整个腹部都涨了起来。但检测结果是我的肿瘤与当时他们测试的药物——格列卫（伊马替尼）完全配对。服药后不用48小时，我的肿瘤就开始液化，整个腹部就和我怀孕时那样开始下垂。当时我就知道药物在起作用了。”
15年半后，这个药还在持续起作用。Symcox不但看到她的女儿上完幼儿园，还看到她所有的孩子进入了大学。在1990年代，像Symcox这类病人是没有治疗选择的。但今天，不单有格列卫，还有其它2种经FDA认可的药物和其它更多的药物在试验之中。
“从根本上来说，患者的体验现在已经不一样了，” Robert Maki说，他是位于曼哈顿西奈山的伊坎医学院，血液学和医学肿瘤学教授，“整个领域都对这种疾病的治疗方案发生了改变。”
什么是胃肠道间质瘤？
Symcox的疾病最初被归结到平滑肌肉瘤之中，但是现在医生已经把她的肿瘤列入胃肠道间质瘤GIST里。这类肿瘤起源于一种特殊的细胞——Cajal间质细胞——一种能够对肠道肌肉发出反复收缩信号的细胞，以此把食物推入消化道系统。
GIST是一种罕见肿瘤。据估计，在美国，大约每年新发4000-5000例新病例。但是，GIST是最常见的消化道肉瘤之一，一种从结缔组织开始的肿瘤。而癌症，通常是发源至身体腔与器官组织之间的上皮细胞，是更常见的肉瘤。GIST占据了80%的消化道肉瘤。这种疾病能发生在任何年纪，但最常见发生在50岁以上人群。
GIST发病最初是很少症状的。几乎没有病例显示这种疾病会在家族中遗传，但我们也仍未知是什么原因引发这种疾病，因此也没有明确的方式去预防。通常患者是在因为其它原因的检查中发现的，例如在CAT扫描或结肠镜检查中。有时候这些肿瘤也意外的在尸体解剖中被发现。大约50%-70%的GIST发生在胃部，20%-30%发生在小肠，还有少数发生在其它部位，例如食道或直肠。绝大数的GIST——大约85%——在一种名叫c-KIT（CD117）的蛋白质，和另外一种血小板衍生生长因子（PDGFRA）的特征都改变了或基因突变了。给Marina Symcox带来巨大改变的药物格列卫，定位在KIT，PDGFRA和BCR-ABL（一种当9号染色体和22号染色体调转了位置时，在一些血液肿瘤普遍发生的基因）的结合位点，通过阻止细胞信号从而导致细胞死亡。格列卫，还有第二代药物像苏坦（苏尼替尼）和Stivarga (regorafenib)，都被证实对治疗GIST有效，这些药物组成了一组名为诺氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
“这些药物阻隔了生长信号从细胞的表面进入内部，”Mt.sINAI的Mki解释道。“这些药物对于细胞感受器就像进入锁扣的钥匙一样。”
那些在KIT，PDGFRA或BCRABL基因上没有突变的GIST被称为“野生型”，占了10%-15%。这类型的GIST几乎压倒性的发生在儿童和青年人患者中。
一种新近发现的肿瘤
TKIs的发现史在某种意义上就是GIST的发源史，或者至少是人类了解这种疾病的源头。在1990年代中期，科学家还不明确应该如何使用格列卫，因此它被放置在那家瑞士药品公司的柜子里。因为这种药物可以锁定BCRABL基因，因此一个在OHSU的研究员，Brian Druker，他好奇这种药物是否可以用在治疗慢性髓细胞性白血病（CML）上。最初CML患者服用了格列卫，他们之中很大部分的人群都缓解了病情，这也印证了Druker的想法。
不久之后，另外一个研究员听说了格列卫这种药物，并且发现它不单只可以锁定BCRABL基因，并且对KIT基因也有效。这位研究员在实验室里有一些KIT基因突变的消化道肿瘤细胞，于是他用格列卫与这些细胞做实验，结果所有的细胞样本都死亡了。到了1998年，以为日本研究员发表了一份突破性进展的论文，肯定了KIT基因突变导致c-KIT蛋白的畸变表达最终导致消化道肿瘤的这一关联。
后来这项工作的内容开始流传到患者社区里。在芬兰，一位家境富裕的患者的丈夫派遣了一位医生前往美国学习了解这个药物的最新进展，尽量拿到格列卫的样本。当这位医生返回芬兰并且拿格列卫治疗这位患者时，她的病情就缓解了。这个喜人的结果导致美国和欧洲很快的进入临床试验。
在接下去的10年里，肉瘤专家把在KIT蛋白基因突变的消化道肿瘤命名为GIST。后来FDA批准格列卫用于GIST的治疗，在2002年用于转移性患者，在2008年用于所有已经手术切除肿瘤的患者。在肿瘤的治疗中，这是首次靶向治疗。
“在发现伊马替尼之前，转移性GIST患者中期的生存期是18个月，取决于你所引用的资源。”，在休斯顿州的美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的肉瘤专家Anthony P. Conley解释道。“现在患者的预期中期生存期是60个月，大约40%的患者还有可能活到10年或更长时间。”
预后诊断和治疗通常取决于肿瘤的部位、肿瘤的程度和肿瘤细胞的分裂情况。不像常见的乳癌或肺癌，这个疾病比较罕见并且还没有被完全了解，因此专家认为，对于患者而言，选择有对于GIST这个疾病有认识的专家，并且在具有多医疗科组的大型医疗中心里面治疗是非常重要的，因为这些机构的专家可以分别对不同的病人，采取不同的治疗方案和不同剂量的药物。
“多学科治疗是关键，”Conley说，“胃肠道间质瘤非常罕见。我甚至听说有的医生连听都没听过，也没见过有这种病的患者，有经验的医生对这个疾病会有帮助，比如说，让一个放射科医生观察肉瘤的图片，经过一天的观察，他能发现那些没经验的医生发现不了的东西。
胃肠道间质瘤的治疗
在很多病例中，第一步的治疗方案是手术治疗。胃肠道间质瘤对传统的化学疗法和放射疗法有抗性。
“如果患者发现得早，我们会通过手术把它切除，希望患者能因此康复。”威尔康奈尔医学院和纽约长老医院的Joseph Ruggiero说道。
但是，很多患者知道患上该病时，胃肠道间质肉瘤已经转移了，有的还变得非常大了。因此，医疗团队为了降低手术的风险，通常会在手术前，先让患者服用像格列卫这类的靶向药，试着把肿瘤缩小。具操刀医生说，肿瘤的破裂是大部分胃肠道间质瘤手术的主要风险。
专家说，在许多病例中，手术后复发的风险非常高，经过激进的手术治疗后，大约有百分之八十的患者重新长出了肿瘤，或出现了转移到肝脏或腹膜的现象。腹膜是一层包裹着腹腔和内脏的粘膜。
所以，通常肿瘤出现适当变异的病人，才会在手术前服用格列卫一类的靶向制剂。根据最近的研究建议，服用靶向要最好持续三年。但医生说，在实践中，基本上病人是一直服用格列卫，直到药物失效为止，最后，所有的病人都对格列卫出现了抗性。但多久才会出现药物失效就各有不同，有些病人一两年，有些就十年或更久。
“对药物发展出抗性的方式有很多种，”Maki解释道。“这种关系就好像，你和你男友分手后把锁给换了，你需要新的钥匙才能开锁，而这新药就好像这新钥匙一样，但你发现你这个新钥匙打不开这个锁，这就是为什么还会有人因为这个病而死。”
大部分对格列卫出现抗性的病人会尝试服用索坦（Sutent），当索坦也失效后，他们会服用瑞格菲尼（Stivarga）。这些新药不光可以阻止KIT，也可以阻止血管新生（一种为肿瘤供血的血管），以及其他位置的肿瘤变异。
不幸的是，这些新药也会带来严重的副作用。格列卫会导致眼部浮肿，皮疹，疲劳和肌肉痉挛。索坦会导致头发和皮肤发白，损害心脏，以及降低红白血细胞。瑞格菲尼会导致痛苦的手足部神经功能性紊乱（通常被描述为麻痹和起水泡），以及高血压。
“当我在服用索坦时，我得了严重的口腔溃疡，无法进食。” Lee Ann Lamb说，她和Symcox一起创立了GIST国际救援。”两年后，瑞格菲尼侵蚀了我的肠道”。上年十一月，Lamb花了一个月时间在医院治疗这些并发症。有些病人在这时重新服用格列卫会有效，但对Lamb来说不可能了，因为她在等待临床研究的接受。
“在这个时间点上，我真的非常害怕，我已经一无所有。”Lamb说。
临床试验的治疗
现在至少有12个针对阶段1的临床研究实验在招募患者，50多个在招募不同阶段的患者，当中大部分是在测试用其他试剂和已获得美国食品药物监管局批准的药物相结合，或尝试靶向那些最近新发现的肿瘤变异。
其中24个试验在测试使用尼洛替尼（Tasigna），一种用于治疗慢性髓性白血病的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物，单独使用或者和格列卫相结合使用在转移性胃肠道间质瘤。其中6个试验在探索使用帕唑帕尼，一种用在软组织肉瘤的制剂，这种药因为缺乏足够的试验还没有用在治疗GIST，它能干扰肿瘤细胞生长所需的新血管生成。
2012年一个针对阶段3的研究试验中，尝试使用另一酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物，Masatinib。研究显示，相比于索坦，它的毒性更低，并能提高总体存活率。另一个阶段3的研究试验即将开始招募病人：尝试将Masatinib用在治疗方案的第一步，然后和那些使用格列卫后，手术成功但出现复发的病人进行比较。“有非常多的选项可以去尝试，” Ruggiero说，“在不久的将来，我相信会有越来越多的靶向治疗方法，越来越多的抗血管新生药物和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
“甚至就在GIST中，就包含有许多疾病：KIT基因突变，PDGFRA基因突变，BRAF基因, KRAS基因, 1型神经纤维瘤病，琥珀酸脱氢酶，葡萄糖代谢（细胞将糖转化为能量的过程），这些都有不同的基因，” 加州大学圣地亚哥分校的外科科学家Jason Sicklick说，“还有一些其他的我们也仅仅是在学习当中。”
肿瘤基因学是一种针对肿瘤整体基因序列的研究，sicklick教授希望通过它去找到新的靶向治疗方案。“我们现在把GIST从基因组中分离出来，”sicklick说，“下一步我们就能更好地理解它。”