翻译 Lynn Liu／保持微笑o
在胃肠道间质瘤的诊断中需要什么？
通常胃肠道间质瘤（GIST）的诊断中需要在免疫组织化学（一种特殊的检测细胞内的蛋白质的实验室技术），随同其它的蛋白质，通过细胞的特点，检测出其中在肿瘤细胞中蛋白质KIT（也叫做CD117）的确切的表达。另外，在胃肠道间质瘤中，一些特定的蛋白质如肌间线蛋白是很少的，这些明显的蛋白质缺失可以作为有效的诊断。虽然有一些很少的其它的腹部肿瘤也可以表现为KIT阳性，但是病理学家通过一组测试把胃肠道间质瘤与其它可能诊断区分开来。另外虽然有一些胃肠道间质瘤的KIT是表现为阴性的，但是这些都可以通过一名专业的病理学家通过细胞特点、测试和结果的模式所识别出来。随着更新的蛋白标志物的发现，例如 DOG1（代表在GIST 1中有发现），这也有助于诊断。
什么是KIT（CD117）？
KIT蛋白（或CD117）是一种在细胞表面的负责一种名为干细胞因子的生长因子的受体。KIT是跨膜蛋白，它跨越细胞膜，一边延伸出细胞（胞外域），一边延伸进细胞（细胞内或胞浆区）。通常，在干细胞的作用下，KIT触发细胞分裂、细胞分化、或者负责其它细胞作用。
在胃肠道内，KIT受体出现在名为Cajal或ICCs的间质细胞里。这些特殊的细胞推动胃肠道活动中食物的消化，控制蠕动。因为GIST细胞呈现相同的变异（也许几乎都来源于那些生成ICCs的细胞）。基本上在肿瘤测试时，如果KIT表现阳性的，那么几乎可以确诊都是胃肠道间质瘤。
ICCs位于胃肠道的固有肌底层。请注意图中解释的胃肠道壁，它几乎可以代表所有消化器官的壁（除了食管，它缺少最外面的绒毛膜状覆盖物）。通常癌症（肿癌）最初是从消化道、消化器官的里面生长的。但与此相反，胃肠道间质瘤是从消化器官（例如胃部）的壁里面开始成长。刚开始时，胃肠道间质瘤是包含在壁里的（也称为壁内的）。但是随着它的越长越大，最终它会延伸向外到腹腔内。有时，胃肠道间质瘤也会在消化道里的空心管（被称为内腔）的位置向内生长。胃肠道间质瘤经常在它所在的器官和位置引起溃烂，导致消化道流血，最终这些失血导致患者贫血。但这也是引起患者和医生留意到胃肠道间质瘤的一个临床症状。
图片1展示了胃肠道基底的横截面。蓝色的免疫细胞化学（没有按照实际比例）是在长且圆的肌肉层里的星型细胞（形状像星星）。这些细胞正常的作用是调节胃肠蠕动（蠕动）。
KIT蛋白是几时与胃肠道间质瘤关联上的？
在1998年，日本的研究者发现KIT蛋白的表达可以把胃肠道间质瘤和其它相似的肿瘤区分开来。在胃肠道间质瘤中，可以发现突变导致KIT蛋白反常。在再早先的时候，胃肠道间质瘤还没有被明确的确定为一种特殊的肉瘤类型，当时KIT测试也不是一种必须的执行的测试。在2000年之后，胃肠道间质瘤就开始有了始终统一的认识。在当今，胃肠道间质瘤在病理学家眼里已经很明确被识别。在KIT被发现之前，许多胃肠道间质瘤被认为是一种平滑肌肉瘤。那是一种在消化道类似于肌肉层的平滑肌的突变。
胃肠道间质瘤是因为KIT突变导致的吗？
答案是肯定的。在绝大多数的胃肠道间质瘤中，KIT不但是一种有助于识别胃肠道间质瘤的标志物，它同时也是决定肿瘤生长的最初原因。KIT蛋白的突变激活是由于KIT基因中的一种突变，导致细胞不受控制的分裂和肿瘤生长。
被称为干细胞因子的生长因子（也叫做KIT配合基）同时联合两个受体，并且激活KIT受体对。当生长因子被锁在在2个KIT里的外部空间里，形成一对受体（被称为“二聚作用”），它们改变了方向，并使得细胞膜内的部分连接地更紧。这使得相互间的一对对受体得以在细胞膜内激活成一个“激活循环”的位置（因为这个化学过程包含了一团磷酸基的转化，因此这个激活过程被称为“磷酸化作用”）。
活性化的KIT释放一系列的信号给细胞核，引起细胞进入细胞周期并在细胞分裂（也叫有丝分裂）下复制生长。在有丝分裂的作用下，一个细胞分裂为两个细胞。
通常情况下，成年人（不再继续生长发育）除非细胞已经有损伤或太老了导致无法正常运作，不然是不会复制生长新的细胞去替换这些旧的细胞的。我们身体的器官保持在一个不变的大小，因为它们包含着一个稳定不变的细胞数。
在正常的ICCs里，KIT只在旧的细胞需要被替换的情况下才触发细胞分裂。但相反，在大多数胃肠道间质瘤里，因为KIT基因的突变导致KIT受体不再受到干细胞的刺激，自行不断的发出反常的让细胞不断生长的信号。这个不受控制的生长导致胃肠道间质瘤的生成。胃肠道间质瘤中大约85%是由于KIT基因的突变，其余的15%是由于畸形的KIT蛋白。这些引发细胞异常的分裂和肿瘤的生长。
在后期的肿瘤发展中，胃肠道间质瘤其它细胞的异常分裂也呈现出一个侵略性的肿瘤发展过程。但是KIT的反常突变是最初导致胃肠道间质瘤的原因。
图片2，（左边）两个KIT受体通常在干细胞因子配合基（SCF）的作用下成为二聚物（从一对）向下游释放信号。（右边）不再接受SCF激活的突变受体导致不正常连续释放信号
所有的胃肠道间质瘤都是因为KIT基因突变引起的吗？
不是的，胃肠道间质瘤有2种常规的KIT蛋白：
PDGFRA突变型胃肠道间质瘤：大约5%的胃肠道间质瘤是有正常的KIT基因的，但它们是因为被一个在基因里名为血小板源生长因子受体α（PDGFRA）激活突变为一个不同的生长因子受体。通常，这些PDGFRA受体对就像KIT一样是参与并释放信号给细胞核的，但不同的是，刺激这些细胞核的生成因子是血小板源生长因子（PDGF）。如果PDGFRA基因突变了，那么PDGFRA蛋白不受PDGF刺激而释放无限的生长细胞生长，这也是导致胃肠道间质瘤生长的原因。
野生型胃肠道间质瘤：那些在KIT或PDGFRA基因里没有激活突变的肿瘤被称为野生型称为间质瘤。至今我们仍不清楚是什么导致它们生长起来的。野生型胃肠道间质瘤占了胃肠道间质瘤的10%，其中包括大多数在30岁以下被诊断患有胃肠道间质瘤的患者。随着研究的深入，这个群体会将会被细分为还不明确发生原因的基因畸形组里。我们已经知道少数患者是因为致癌基因BRAF的突变引起这个疾病的。
所有的胃肠道间质瘤在KIT蛋白上都显示阳性吗？
在免疫组织化学里，大约95%的胃肠道间质瘤都是在KIT蛋白上显示阳性。几乎所有的胃肠道间质瘤都是因为KIT基因的突变所引起，绝大多数野生型胃肠道间质瘤在KIT蛋白上也显示阳性。一些由于PDGFRA基因突变所导致的胃肠道间质瘤和一些对病理学家染色细胞时里面有很弱的KIT蛋白会显示阴性。因为市面上的试剂都还不万分可靠，所以病理学家对PDGFRA的直接染色工作是不易展开的。作为一种选择，对于在KIT诊断中发现KIT蛋白显示阴性的胃肠道间质瘤也许不会被推荐做PDGFRA基因的变异测试。这已经在胃肠道间质瘤的检测中越来越成为趋势，有时在病理学报告里已经不会涵盖有突变测试。一些医生也能游刃有余的治疗没有这份资料的胃肠道间质瘤患者。
KIT测试可靠吗？
KIT测试的有效性取决于病理学家的方法和看他是否有经验去避免假阳性结果。现在市面上流通的试剂对2000-2002年的可靠多了，那时候更经常出现假阳性结果。如果人们对结果有疑惑，肿瘤的样本可以寄送给另一位更有肉瘤经验的病理学家那里再得出第二份报告。
在GIST的诊断和预后测试中突变测试是必须的吗？
不是的，突变测试（也叫做基因型分类）对于KIT显示阳性的胃肠道间质瘤而言不是必须的，同时它也不包含在典型的胃肠道间质瘤的病理学报告内。虽然在一些胃肠道间质瘤的治疗中心里，对于胃肠道间质瘤的突变测试他们会例行公事般执行，但目前为止，突变测试还不在治疗标准的执行里。患者的病理学家也许在胃肠道间质瘤的KIT蛋白显示阴性，或当有特异的肿瘤细胞使得诊断变得困难时才才决定是否需要做突变测试。如果患者的病理学家和肿瘤科医生怀疑患者有可能有不同的基因突变，而这个突变会影响患者对后续药物治疗的反应，他们才会决定考虑突变分析是否对患者的治疗有帮助。基因型分类只有在少部分的实验室里才可以完成。除非患者是在有这种技术的专业治疗中心接受治疗，不然样本就必须被寄送到其它地方接受突变测试。不管这个基因型分类是在当地还是外面的实验室完成，所得到的报告都是单独额外的。它可以作为补充附录添加进患者的病理学报告或是单独为一份报告。